多肽類抗生素

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多肽類抗生素(polypeptide antibiotic),具有多肽結構特征的一類抗生素。包括多粘菌素類多粘菌素B、多粘菌素E)、桿菌肽類桿菌肽、短桿菌肽)和糖肽類抗生素萬古霉素、去甲萬古霉素替考拉寧)。

萬古霉素、去甲萬古霉素和替考拉寧分子中均含有糖及肽鏈結構,屬糖肽類抗生素;多黏菌素類中的某些品種和桿菌肽的分子中也含有多肽結構,屬多肽類抗生素;二者統稱為多肽類抗生素。

多肽類抗生素具有以下相同之處:抗菌譜窄,抗菌作用強,并具有不同程度的腎毒性,主要適用于對其敏感的多重耐藥菌所致的重癥感染。

多粘菌素類

從多粘桿菌屬不同的細菌中分離出的一組抗生素,根據其化學結構的不同可分為多粘菌素A、B 、C、D、E、K、M和P8種,其中僅多粘菌素B和多粘菌素 E兩種毒性較低,用于臨床,其余數種均因毒性過大而不能在臨床應用。多粘菌素B及多粘菌素E在1960年代曾被用于治療重癥綠膿桿菌或其他革蘭氏陰性桿菌感染,由于新的、低毒、效好的抗生素陸續開發,此兩藥已被其代替,不過當上述細菌對其他抗生素耐藥而對此兩藥敏感時,仍可作為次選的藥物。

多粘菌素B的商品為多粘菌素硫酸鹽;多粘菌素E的商品有多粘菌素E甲烷磺酸鹽、多粘菌素E硫酸鹽。粘菌素是多粘菌素E的不同名稱的同種藥品。多粘菌素B及多粘菌素 E具有相同的抗菌譜。大多數革蘭氏陰性桿菌如綠膿桿菌、大腸桿菌、克萊布斯氏桿菌屬、腸桿菌屬對其非常敏感,對嗜血流感桿菌、百日咳桿菌、沙門氏菌屬、志賀氏菌屬有較好抗菌作用,對變形桿菌屬、粘質塞拉蒂(原譯沙雷)氏桿菌則相對耐藥,奈瑟爾氏菌屬、布魯斯氏桿菌屬對其不敏感。對革蘭氏陽性菌無效。厭氧菌中除脆弱擬桿菌外,其他擬桿菌和梭形桿菌等均敏感。細菌對此類抗生素的耐藥性產生較慢,偶可見到耐藥的綠膿桿菌菌株。多粘菌素B與多粘菌素E存在完全的交叉耐藥。

作用機理

此類抗生素首先影響敏感細菌外膜。藥物的環形多肽部分的氨基與細菌外膜脂多糖的 2價陽離子結合點產生靜電相互作用,使外膜的完整性破壞,藥物的脂肪酸部分得以穿透外膜,進而使胞漿膜的滲透性增加,導致胞漿內的磷酸、核苷小分子外逸,引起細胞功能障礙直致死亡。由于革蘭氏陽性菌外面有一層厚的細胞壁,阻止藥物進入細菌體內,故此類抗生素對其無作用。

體內代謝

兩藥主要從腎臟排泄。多粘菌素 B硫酸鹽排泄較慢,進入體內后有一延滯時間。注射后開始的12小時僅有0.1%藥量從尿中排出,但繼續用藥后則尿中排泄量增加,尿中可回收總量的60%;多粘菌素E甲烷磺酸鈉排泄較快,注射給藥8小時后的40%從尿中排出。在腎功能不良時,兩藥的消除半衰期明顯延長,必須減少藥量。多粘菌素B硫酸鹽的消除半衰期為6小時,多粘菌素E甲烷磺酸鈉的消除半衰期為 1.6~2.7小時。兩藥在體內均不能進入胸水、腹水、房水腦脊液,用于治療革蘭氏陰性桿菌性腦膜炎時需用鞘內給藥的方法。

毒副作用

包括三個方面:①神經系統毒性。當劑量偏大或因腎功能不良藥物在體內積蓄時,可出現感覺異常、頭痛、嗜睡、興奮、共濟失調、視力言語障礙等,這些癥狀均為可逆性。②腎臟毒性。全身給藥劑量過大或時間過長可出現腎臟毒性,尤其是原已有腎臟疾患則更易產生。 表現蛋白尿、管型尿、 血尿尿素氮上升,若即時停藥一般可恢復。③神經肌肉接頭處阻滯。腎功能損害或用過肌肉松弛劑的病人進行腹腔內或肌肉注射多粘菌素類抗生素時,可能出現呼吸肌麻痹,停藥后可逐漸恢復。

臨床用藥

兩藥已不再作為全身治療的藥物,僅作為各種局部治療給藥,如治療外耳道、角膜皮膚感染。另外,可用于尿路灌注或霧化吸入治療。

桿菌肽及短桿菌肽

分別由苔蘚樣桿菌及短芽孢桿菌分離得到,均是由肽鏈連結的氨基酸組成。兩種抗生素對大部分革蘭氏陽性細菌有高度抗菌活性。金黃色葡萄球菌、β溶血性鏈球菌對其很敏感,對 B組鏈球菌常耐藥。桿菌肽對致病性奈瑟爾氏球菌敏感,短桿菌肽則稍弱。對革蘭氏陰性桿菌則完全無效。

桿菌肽的作用機理主要是抑制細菌細胞壁的合成;短桿菌肽則主要是改變細菌胞漿膜的滲透性。因為這兩種抗生素均有嚴重腎臟毒性,故僅用于局部治療??芍瞥伤獎?、油膏、噴霧劑等外用,或配成溶液滴眼、滴耳、清洗創面、沖洗膀胱等,常與新霉素或多粘菌素B合用以擴大其抗菌譜。

萬古霉素

于1956年自定向鏈霉菌分離出的一種三環糖肽抗生素。對革蘭氏陽性菌具有強大的抗菌作用,1958年即在臨床廣泛使用,由于當時的制劑含有雜質,常引起寒戰、高熱、低血壓等不良反應,以及20世紀60年代耐青霉素酶青霉素問世,故臨床應用大大減少。本藥的制劑已經提純,不良反應顯著減少,現已被認為是比較安全的藥物。

萬古霉素能有效地對抗革蘭氏陽性細菌,包括金葡菌、表皮葡萄球菌、肺炎鏈球菌、草綠色鏈球菌及腸球菌等。炭疽桿菌、白喉桿菌、破傷風桿菌、梭狀芽胞桿菌等均對其敏感,但對大多數革蘭氏陰性菌、立克次氏體、衣原體、菌質體、真菌等均無效。此藥很少產生耐藥性,即使產生也發展很慢,并且與其他抗生素不出現交叉耐藥現象。對其他多種抗生素耐藥的金葡菌、表皮葡萄球菌、肺炎鏈球菌亦對其敏感,故用于治療這類耐藥菌引起的感染在臨床上有重要意義。

作用機理

萬古霉素不可逆地與細菌細胞壁粘肽側鏈終端形成復合物,阻斷細胞壁蛋白質的合成,進而使細菌死亡。此種機制與青霉素類、頭孢菌素類有所不同,故對青霉素類和頭孢菌素類耐藥的菌株對萬古霉素仍敏感。

體內代謝

此藥口服后吸收很少,在腸道可產生較高濃度,故可用于治療腸道難辨梭形芽胞桿菌腸炎或金葡菌腸炎。此藥不宜肌注。靜脈滴注可透入各漿膜腔,廣泛分布于各組織,但不易穿透血腦屏障。

藥物進入人體后24小時內,總量的80~90%以原形藥從腎臟的腎小球濾出。清除半衰期,新生兒為6~10小時,大嬰兒為4小時,兒童為2~3小時,成人為5~11小時。當腎功能衰竭時,半衰期將延至7天以上,故腎功能不良的病人用藥需加大間隔時間,并進行血藥濃度監測。

副反應

包括三個方面:①耳毒性。常先出現耳鳴,相繼有高頻范圍聽力喪失,若不及時停藥則可導致耳聾。血藥濃度超過80μg/ml易出現耳聾,維持在30μg/ml以下則較安全。②腎毒性。腎功能不良時半衰期明顯延長,但其峰濃度并不高于腎功能正常病人的血峰濃度。本藥是否有毒性尚無一致意見,但在用藥期間應定時監測腎功能。③其他反應。偶有蕁麻疹、嗜酸細胞增多癥、粒細胞減少癥及靜滴后惡心、面部潮紅、皮膚癢疹等。

臨床用藥

主要用于治療耐多種抗生素的金葡菌重癥感染及對青霉素過敏的鏈球菌性心內膜炎的患者。另外,口服對難辨梭形芽胞桿菌性腸炎有較好療效。以上感染均是臨床上較難治療的疾病,而萬古霉素有較好的療效,故本藥在治療這類感染性疾病中有重要的地位。萬古霉素還可作為以下情況的預防用藥:人工合成材料體內植入手術預防金葡菌感染;對青霉素過敏的病人進行口腔上呼吸道手術;青霉素過敏的病人進行胃腸道、泌尿道手術或白血球減少伴發燒免疫低下的病人。

常用多肽類抗生素