肝豆狀核變性

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肝豆狀核變性(hepatolenticular degeneration,HLD)又稱威爾遜氏病或威爾森氏癥,常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙疾病。 由Wilson首先報道和描述,是一種遺傳性銅代謝障礙所致的肝硬化和以基底節為主的腦部變性疾病。臨床上表現為進行性加重的椎體外系癥狀、肝硬化、精神癥狀、腎功能損害及角膜色素環K-F環。發病率在十萬分之一至十萬分之四。

歷史

威爾森氏癥是以一名英國醫生山姆·亞歷山大·金尼爾·威爾森醫生(1878-1937)命名的,威爾森醫生于1912年第一個將此癥完整的描述出來。1948年J.N. Cuming醫生發現了這些威爾森氏癥與銅的累積之間的關系。1956年Dr. John Walshe成功發現了第一個有效治療威氏癥的方法,他使用螯合物療法將銅自患者體內排出。威氏癥與缺陷基因的遺傳之間的關系則是在八十年代和九十年代由許多研究團隊所發現的。

引起原因

本病銅代謝障礙的具體表現有:血清總銅量和銅藍蛋白減少而疏松結合部分的銅量增多,肝臟排泄銅到膽汁的量減少,尿銅排泄量增加,許多器官和組織中有過量的銅沉積尤以肝、腦、角膜、腎等處為明顯。過度沉積的銅可損害這些器官的組織結構和功能而致病?! ?

機制

銅作為輔基參與多種重要生物酶的合成。正常人從腸道吸收入血的銅大部分先與白蛋白疏松結合,然后進入肝細胞。在肝細胞中,銅經P型銅轉運ATP酶轉運到Golgi體,再與α2球蛋白牢固結合成銅藍蛋白,然后分泌到血液中。循環中的銅90%-95%結合在銅藍蛋白上。70%的銅藍蛋白存在于血漿中,其余部分存在組織中。多余的銅主要以銅藍蛋白的形式從膽汁排出體外。此病患者由于P型銅轉運ATP酶缺陷,造成肝細胞不能將銅轉運到Golgi體合成銅藍蛋白,過量銅在肝細胞聚集造成肝細胞壞死,其所含的銅進入血液,然后沉積在腦、腎、角膜等肝外組織而致病?! ?

癥狀

本病大多在10-25歲間出現癥狀,男稍多于女,同胞中常有同病患者。一般病起緩漸,臨床表現多種多樣,主要癥狀為:

一、神經系統癥狀:常以細微的震顫、輕微的言語不清或動作緩慢為其首發癥狀,以后逐漸加重并相繼出現新的癥狀。典型者以錐體外系癥狀為主,表現為四肢肌張力強直性增高,運動緩慢,面具樣臉,語言低沉含糊,流涎,咀嚼吞咽常有困難。不自主動作以震顫最多見,常在活動時明顯,嚴重者除肢體外頭部及軀干均可波及、此外也可有扭轉痙攣、舞蹈樣動作和手足徐動癥等。精神癥狀以情感不穩和智能障礙較多見,嚴重者面無表情,口常張開、智力衰退。少數可有腱反射亢進和錐體束征,有的可出現癲癇樣發作。

二、肝臟癥狀:兒童期患者常以肝病為首發癥狀,成人患者可追索到“肝炎”病史。肝臟腫大,質較硬而有觸痛,肝臟損害逐漸加重可出現肝硬化癥狀,脾臟腫大,脾功亢進,腹水,食道靜脈曲張破裂肝昏迷等。

三、角膜色素環:角膜邊緣可見寬約2-3mm左右的棕黃或綠褐色色素環,用裂隙燈檢查可見細微的色素顆粒沉積,為本病重要體征,一般于7歲后可見。

四、腎臟損害:因腎小管尤其是近端腎小管上皮細胞受損,可出現蛋白尿、糖尿、氨基酸尿、尿酸尿溶血??膳c其它癥狀同時存在或單獨發生,由于銅向血液內釋放過多損傷紅細胞而發生溶血?! ?

檢查

1.血銅檢查。血清銅總量降低。

2.尿液檢查。尿銅排出量增高。青霉胺負荷試驗有助于診斷,尤適于癥狀前期及早期病人的檢出。

3.肝功能異常,貧血,白血球及血小板減少。

4.顱腦CT檢查,雙側豆狀核區可見異常低密度影,尾狀核頭部、小腦齒狀核部位及腦干內也可有密度減低區,大腦皮層和小腦可示萎縮性改變。

5.腦電圖異常。

6.組織微量銅測定。

一、血清銅藍蛋白

可用酶法或免疫化學法檢查,正常值1.3-2.6μmol/L(20~40mg/dL)。在僅有肝臟損傷表現的患者中,85%低于1.3μmol/L,但銅藍蛋白降低本身不是Wilson病的一診斷指標。雜合子血清銅藍蛋白水平低下,25%患慢性活動性肝炎者血清銅藍蛋白低下,15%Wilson病伴嚴重慢性活動性肝病者血清銅藍蛋白正常。

二、非銅藍蛋白血清銅

正常人與白蛋白和氨基酸結合的銅為15-20μg/L,未經治療的Wilson病患者血清該類銅含量可達500μg/L,但其他肝、膽病變也可升高,因而診斷價值不大。

三、尿銅

正常人<40μg/24h,Ⅰ期后或有臨床表現的Wilson病可達100μg/24h以上;Ⅱ期患者偶有增至>1000μg/24h者。但是,其他肝硬化、慢性活動性肝炎、膽汁淤積包括原發性膽汁性肝硬化也可升高,因而診斷價值不大,但可用作隨診D-青霉胺治療效果的一指標。

四、肝銅

正常含量為15-55μg/g干重,未經治療的Wilson病達250-3000μg/g干重,<250μg/g干重者可除外Wilson病。但是原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、肝外膽管阻塞、膽管閉鎖、肝內膽汁淤積或其他膽道疾病均可致肝銅增高,因而肝銅增高本身對Wilson病診斷價值不大。

五、放射性核素銅滲入試驗

在診斷困難的情況下,如Wilson病銅藍蛋白正常,雜合子有基因缺陷,其他疾病伴隨因而有K-F環,肝、尿銅都增加,而又不充許肝穿刺活檢時,可用此試驗??诜癈u 2mg,于1、2、4、24、48h,測血清核素活力,正常人口服后1-2h出現高數,以后下降,隨后用64Cu參與銅藍蛋白合成而釋放至血液,在48h內緩慢上升,Wilson病時,起始1~2h出現高峰,但下降后,64Cu很少或根本不能參與銅藍蛋白合成,因而血清放射活性不再加升?! ?

如何治療

本病可以治療,但無法根治

目前大多數醫院最常用的治療方法有以下幾種:

一、低銅高蛋白飲食。避免食用含銅量高的食物如甲殼類、堅果類、豆類、巧克力、獼猴桃、庫爾勒香梨、動物肝臟、血液等。禁用龜板、鱉甲、珍珠、牡蠣、僵蠶、地龍等高銅藥物。

二、使用藥劑驅銅:

(一)D-青霉胺。應長期服用,每日30mg/kg,分4次于飯前半小時口服。

(二)三乙基四胺。對青霉胺有不良反應時可改服本藥,長期應用可致鐵缺乏。

(三)二巰基丙醇。

(四)硫酸鋅。毒性較低,可長期服用。餐前半小時服200mg,3/d,與D青霉胺合用時,兩者至少相距2h服用,以防鋅離子在腸道內被D青霉胺絡合。

(五)葡萄糖酸鋅280mg-560mg,3/d,飯后服用。

(六)中成藥肝豆片服用。

(七)靜脈用藥二巰丙磺鈉、依地酸鈣鈉等。

三、對癥治療:

(一)保肝治療。多種維生素,能量合劑等。

(二)針對錐體外系癥狀,可選用安坦東茛菪堿。

(三)如有溶血發作時,可用腎上腺皮質激素或血漿替換療法。

四、手術治療

肝移植,雖不能徹底治療此病。因為本病不是肝臟本身出問題,而是染色體,是一種基因病。

但是肝功能嚴重喪失或肝硬化嚴重可以考慮肝移植延長其生命。

除了目前還在研究中的基因療法,沒有可以徹底治療此病的療法。

況且患者如果進行了肝移植,就無法進行驅銅療法了。因此有些早中期患者進行肝移植,生命往往要比其他早中期非手術治療的短,并且要服用大量的排異藥。

因此,除非肝功能喪失衰竭,嚴重硬化,不推崇肝移植!

此病需要早期診斷早期治療,人工促使銅從患者身體中排泄出來。如果時久沒有排泄出去,銅則會在患者體中沉蓄,對周圍器官產生化學反應,使器官的器質性改變。這時再進行銅排泄人工協助治療手段也僅能使器官不繼續病變,但以前銅沉積所導致的質變損傷已無法救補,患者會留下終生的癥狀,僅能靠持續的治療與服藥維持正常動作。用來促使患者體內銅排泄的藥物主要有青霉胺、二巰基丙醇、二巰基丁二酸鈉化學藥物。其中最為確實的治療手段則是長期口服青霉胺片,成人每日用量應當保持在0.6至1。5克范圍內,兒童每日服用量保持在0.3至0.8克內。除此之外,還需要注意患者的飲食,盡量避免含銅量高的食物(硬殼果、貝類、蕈類、豆類食品及動物的血或肝部)。最近幾年的研究發現,肝豆狀核變性是由于位于第十三對染色體上一個稱為 ATP7B 的基因產生突變所引起的。這個基因的產物被認為是一種與傳送銅有關的蛋白質,在肝臟中含量很多,它的缺乏導致從膽汁排出的銅減少,進而堆積在肝臟內導致肝細胞銅中毒而死亡。自肝臟大量釋出的銅則借由血液循環至身體其他的器官,大量的銅便堆積在各個器官內。目前治療的藥物其作用就是在加速銅從體內排除,但若能避免食用含銅食物,例如豆類、有殼海鮮、巧克力、核果、糙米等外加維他命B6補充劑,也可幫助減緩病情。目前的療法就是使用螯合物療法(英語:Chelation Therapy)將銅自患者體內排出。攝取鋅可以幫助減少小腸對銅的吸收。雖然已經有治療方法,但是只有0.4%的患者對治療產生有效反應。

肝臟移植可以說是最有效的根治方法,因為絕大部分的基因缺陷所導致的蛋白質缺乏都是在肝臟內發生,所以移植肝臟通??梢灾斡习Y。威氏癥患者需要接受長期的治療,若不接受任何治療的話死亡率可以高達99.96%。

預防常識:

本病屬遺傳性疾病,致病因數造成體內銅代謝異常。病變主要侵犯大腦基底節及肝臟。本病是目前遺傳性疾病中治療效果最好的,但治療不及時或未經治療往往死于肝硬化,肝功能衰竭。由于本病的臨床表現多種多樣,容易誤診,尤其對以肝臟病變或精神癥狀為首發的易誤診為肝炎或精神病,對早期神經癥狀不典型者,易誤診為神經衰弱。故對兒童或青年人出現上述神經、精神癥狀或原因不明的肝硬化應想到本病及早進行檢查。對有家族史而無癥狀的兒童應爭取查角膜K-F環、血清銅,銅氧化酶。病人應避免食用堅果類等含銅食物,避免用銅制食具?! ?

并發癥

肝豆狀核變性患者免疫功能部分低下,部分患者有假性延髓麻痹的癥狀如吞咽困難、飲水返嗆等,特別是長期臥床的病人更容易患墜積性肺炎尿路感染褥瘡。有錐體外系癥狀的患者,行走困難易跌倒而出現骨折。肝豆狀核變性患者在肝硬化失代償期有門靜脈高壓合并食管胃低靜脈曲張者,易出現急性上消化道出血甚至發生出血性休克;少數肝臟的解毒能力下降,易出現肝性腦病、肝腎綜合征等;亦有患者由于腦部損害而合并癲癇發作上述種種并發癥往往加重病情,嚴重影響了治療效果,使患者住院時間延長如不及時、準確的處理,部分患者預后較無并發癥的患者差?! ?

診斷檢查

主要是血清銅藍蛋白降低,血清中非銅藍蛋白的銅增多,尿銅排出量增加,肝含銅量增加。

1. 家族遺傳史:父母是近親婚配、同胞有HLD患者或死于原因不明的肝病者。

2. 緩慢進行性震顫、肌僵直、構語障礙等錐體外系癥狀、體征或/及肝癥狀。

3. 肉眼或裂隙燈證實有K-F環。

4. 血清銅藍蛋白<200mg/L或銅氧化酶<0.2OD。

5. 尿銅>1.6μmol/24h。

6. 肝銅>250μg/g(干重)。

判斷:

① 凡完全具備上述1--3項或2及4項者,可確診為臨床顯性型。

② 僅具有上述3--5項或3--4項者屬無癥狀型HLD。

③ 僅有1、2項或1、3項者,應懷疑HLD。

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